Nas regiões sul e sudeste do Brasil, existe alta incidência do carcinoma adrenocortical. A incidência deste carcinoma no Brasil é muito superior em relação com os outros países. A principal causa de tal incidência deste tipo de câncer é uma alteração genética no gene TP53, esta alteração foi diagnosticada como a mutação R337H do gene TP53. Este gene sintetiza a proteína p53, que é responsável pela supressão dos tumores no ciclo celular, ativando os sistemas de reparo ou promovendo a apoptose das células. A proteína p53 tem 3 regiões e 7 domínios, estes domínios e regiões tem íntima relação com os éxons do gene TP53. Cada domínio tem uma função específica que permite que a p53 desempenhe seu papel como “guardiã do genoma”. A existência destas mutações é prevalente nestas áreas devido a fatores históricos, que retratam que os movimentos migratórios ocorrem entre São Paulo e o sul do país desde o século XVII, acredita-se que essa mutação tenha surgido de uma linhagem germinativa proveniente de um ancestral comum (efeito fundador). Um dos primeiros eventos de fosforilação dependente de ATM, detectados nos sítios de quebras do DNA, é a modificação da histona H2AX. Esta modificação parece ser requisito para fornecer alteração da conformação da cromatina no local, permitindo o recrutamento da maquinaria do reparo. Em seguida, a parada do ciclo celular em G1 regulada por ATM é obtida através da fosforilação de p53, um fator de transcrição com importante atividade supressora de tumores. A proteína p53 é uma fosfoproteína que normalmente não é detectada no núcleo de células normais. Sob estresse celular, particularmente quando induzido por dano ao DNA, p53 pode interromper a progressão do ciclo celular, permitindo que o DNA alterado seja reparado, ou pode levar a apoptose, morte celular programada, se o dano ao DNA for muito extenso. A maioria das mutações em TP53 resulta numa proteína não funcional, com uma maior vida média e que passa a poder ser detectada por imuno- histoquímica. A identificação de mutações em TP53 tem uma importância para o prognóstico de uma sobrevida mais curta. O passo final da progressão para o carcinoma é dado com a perda de 17p, onde se localiza o gene supressor de tumor TP53; e esta perda é rara em adenomas e ocorre em 75% dos carcinomas, o que demonstra que esta alteração ocorre nos últimos estágios deste modelo, promovendo a transição do adenoma para o carcinoma. Uma célula responde a ataques ao seu genoma, como os descritos acima, aumentando os níveis da proteína p53, a qual promove uma perda no processo de replicação do DNA, permitindo que ocorra o reparo das regiões do genoma que estão danificadas. Entretanto, a inativação do gene TP53, seja por mutação ou deleção, permite que a célula acumule mutações em seu genoma reduzindo a apoptose. Portanto, se o gene TP53 está inativo, regiões alteradas no genoma são replicadas e a carcinogênese acontece. Alterações genômicas que ocorram a partir deste ponto na progressão adenoma-carcinoma contribuem para aumentar o potencial metastático do tumor.
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